FBI-Agent Malcolm Turner ist zäh, gewitzt und ein Meister der Tarnung. Es gibt (fast) keine Aufgabe für ihn, die er nicht bewältigen könnte. Die richtige Verkleidung ist immer in Reichweite.
Sein jüngster Auftrag führt ihn in eine Kleinstadt im Süden der USA. Er soll Bankräuber Lester schnappen, der gerade aus dem Gefängnis ausgebrochen ist. Und der will sich im Haus von "Big Mama", einer echten Südstaaten-Matriarchin, mit seiner früheren Flamme Sherry in Verbindung setzen. Sherry nämlich hat die Beute aus seinen Raubzügen bisher aufgehoben. Lester will das Geld nun zurück.
Er hat erfahren, dass Sherry und ihr Sohn beabsichtigen, ihre Großmutter "Big Mama" zu besuchen.
Malcolm Turner sieht in der Situation die Chance, den Schwerverbrecher wieder hinter Gitter zu bringen und will sich im Nachbarhaus auf die Lauer legen. Der Plan ist gut, aber nicht perfekt! Denn Big Mama hat die Stadt vor kurzem verlassen.
Also entschließt sich Malcolm, seine bisher "dickste Rolle" zu spielen, indem er sich als die rechthaberische und streitsüchtige Oma verkleidet...
